Противоопухолевые препараты фармакология

Противоопухолевые препараты фармакология

КАРБОПЛАТИН (Carboplatin)

Синонимы: Карбоплатин-Тева, Циклопатин, Пара-платин.

Фармакологическое действие. Противоопухолевое средство. Относится к группе платиновых производных. Механизм действия связывают с образованием «сшивок» между соседними парами оснований гуанина в ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоте — составной части ядра клетки, ответственной за перенос наследственной информации), что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. В отличие от препарата цисплатина обладает меньшей нефротоксичностью (повреждающим воздействием на почки), ототоксичностью (повреждающим воздействием на органы слуха) и нейротоксичностью (повреждающим воздействием на нервную систему).

Показания к применению. Рак яичников, герминогенная опухоль (злокачественная опухоль, образовавшаяся из половых клеток зародыша) яичка и яичников, семинома (злокачественная опухоль, развивающаяся из тканей яичек, вырабатывающей мужские половые клетки — сперматозоиды), меланома (рак, развивающийся из пигментообразующих клеток), опухоли головы и шеи, рак легкого, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, остеогенная саркома (злокачественная опухоль, возникающая из остеобластов — клеток кости).

Способ применения и дозы. Препарат принимают только внутривенно. Взрослым — 400 мг/м2 поверхности тела в течение 15-60 мин. Следующую дозу препарата вводят не ранее, чем через 4 недели. В случае предшествующего лечения препаратами, оказывающими миелосупрессив-ное (подавляющее активность костного мозга) действие, доза карбоплатина снижается на 20-25%.

Содержимое флакона следует растворять непосредственно перед употреблением в стерильной воде для инъекций, 5% растворе глюкозы, изотоническом растворе натрия хлорида до конечной концентрации (10 мг/мл). Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 8 ч. Не рекомендуется назначать одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное (подавляющее активность костного мозга), нефротоксическое (повреждающее действие на почки), нейротоксическое (повреждающее воздействие на центральную нервную систему) действие.

Препарат используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Перед началом лечения и в ходе его необходимо проводить оценку функциональных характеристик почек, определять содержание форменных элементов крови, осуществлять неврологическое обследование. Иглы или наборы для внутривенного вливания не должны содержать элементы из алюминия.

Побочное действие. Выражение угнетает гемопоэз (кроветворение). Тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови); повышение уровня мочевины и креатина в крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция; тошнота, рвота; аллергические реакции в виде кожной сыпи; снижение остроты слуха; периферическая полинейропатия (поражение периферических нервов, сопровождающееся нарушениями движения, чувствительности, мышечной слабостью); нарушение функции печени; изменение вкуса; алопеция (полное или частичное выпадение волос); гипертермия (повышение температуры тела); озноб.

Противопоказания. Выраженное нарушение функции почек, тяжелая форма миелосупрессии, повышенная чувствительность к препаратам, содержащим платину.

Препарат может оказывать канцерогенное (вызывающее рак) действие, что требует осторожности персонала, работающего с препаратом.

Форма выпуска. Стерильный лиофилизированный (высушенный путем замораживания в вакууме) порошок для инъекций по 0,05; 0,15; 0,2 и 0,45 г во флаконах; раствор для инъекций в ампулах по 5, 15 и 45 мл (1 мл содержит 0,01 г препарата).

Условия хранения. Список А. В защищенном от света, прохладном месте.

ПЛАТИН (Platinum)

Фармакологическое действие. Цитостатический (препятствующий росту клеток) препарат, содержащий платину. По механизму действия близок к карбоплатину.

Показания к применению. Применяют платан у взрослых при злокачественных опухолях яичка: тератобластоме (опухоли яичка, возникшей из неправильно сформировавшихся во время развития плода клеток), эмбриональном раке (раковой опухоли, развивающейся из клеток, близких по структуре к клеткам плода), семиноме (злокачественной опухоли, развивающейся из тканей яичек, вырабатывающих мужские половые клетки /сперматозоиды/) и др.; раке яичников; опухолях головы и шеи; меланоме (раке, развивающемся из пигментообразующих клеток).

Способ применения и дозы. Вводят платан внутривенно капельно (40 капель в минуту) в дозе 80-100 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно в течение 4-5 дней. Повторные курсы проводят с интервалами 3-4 нед. (при отсутствии явлений интоксикации /отравления/).

Растворы готовят непосредственно перед применением путем растворения 15 или 30 мг препарата соответственно в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций с последующим добавлением 400 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Побочное действие и противопоказания. Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания такие же, как при применении цисплатина.

Форма выпуска. Лиофилизированный (обезвоженный путем замораживания в вакууме) порошок или пористая масса (белая со слегка желтоватым оттенком) в ампулах по 0,015 или 0,03 г (15 или 30 мг) в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте при температуре не выше +10 °С.

ЦИСПЛАТИН (Cisplatin) Синонимы: Платидиам, Платинол, ДДП, ДДР, Платилит, Сисплатин.

Фармакологическое действие. Механизм противоопухолевого действия препарата (и других производных платины) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК (способностью вызывать химические процессы в клетке, приводящие к нарушению стабильности ДНК /дезоксирибонуклеиновой кислоты/ — составной части ядра клетки, ответственной за перенос наследственной информации), ведущему к длительному подавлению биосинтеза (процесса образования в организме) нуклеиновых кислот и гибели клетки. Способность препарата вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов (обратное развитие /уменьшение/ рака на месте его возникновения и в местах его распространения) связана также с влиянием на иммунную систему организма. ЦисПлатин неэффективен при приеме внутрь. При внутривенном введении быстро и в значительном количестве поступает в почки, желудочно-кишечный тракт, печень, яичники; обнаруживается в коже, мышцах, костной ткани. Через гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и тканью мозга) не проникает. В значительном количестве (90%) связывается с белками плазмы. Медленно выделяется почками: в небольших количествах в первые часы и около 40% — после 5-дневного введения.

Показания к применению. Применяют цисплатин отдельно или в комплексной терапии (в сочетании с метотрексатом, циклофосфатом, тиогуанином, противоопухолевыми антибиотиками и другими противоопухолевыми препаратами) при злокачественных опухолях яичка и яичников, раке шейки матки, мочевого пузыря, при плоскоклеточном раке области головы и шеи, при остеогенной саркоме (злокачественной опухоли, возникающей из остеобластов /клеток кости/). Применяют также в комплексной терапии лимфогранулематоза (рака лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток) и лимфосарком (злокачественных опухолей, возникающих из незрелых лимфоидных клеток).

Способ применения и дозы. Вводят раствор цисплатина внутривенно. При монохимиотерапии (лечении одним цисплатином) обычно вводят из расчета 20 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней, или по 30 мг на 1 м2 ежедневно в течение 3 дней, или по 100-150 мг на 1 м2 1 раз в 3 нед. Интервал между курсами 3 нед. Общее количество курсов определяют индивидуально. Для инъекций растворяют препарат из расчета 10 мг сухого вещества на 10 мл стерильной воды для инъекций и этот раствор разводят в 1 л изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Раствор вводят струйно (медленно) или в виде длительных инфузий (в течение 6-48 ч).

Для уменьшения нефротоксичности (повреждающего воздействия на почки) рекомендуется до начала введения цисплатина гидратировать (обеспечить жидкостью) организм больного), вводя в течение 8-12 ч 1-2 л изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Во время лечения необходимо систематически исследовать функцию почек (определение содержания белка, креатинина, мочевины, мочевой кислоты), проводить анализы крови, осуществлять аудиометрию (измерение остроты слуха).

Побочные явления. При применении цисплатина возможны нарушения функции почек, тошнота, рвота, потеря аппетита, головокружения, шум в ушах, понижение слуха, анафилактические (аллергические) реакции, лейкопения (пониженное содержание лейкоцитов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови). Отмечены нейропатии (заболевания нервной системы с преимущественным поражением нервов нижних конечностей, особенно нервов икроножных мышц).

Возможно возникновение боли по ходу вены после внутривенного введения препарата.

Противопоказания. Препарат противопоказан при нарушениях функций почек и печени, угнетении костномозгового кроветворения, недостаточности кровообращения, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при беременности и индивидуальной непереносимости. Не следует сочетать применение цисплатина с препаратами, оказывающими нефро или ототоксическое влияние (повреждающее воздействие на почки и органы слуха) -антибиотиками-аминогликозидами, стрептомицином и др.

Читайте также:  Загиб шейки матки кзади как забеременеть позы

Форма выпуска. Цисплатин лиофилизированный (обезвоженный путем замораживания в вакууме) для инъекций по 0,01 г в ампулах в упаковке по 10 штук. Представляет собой пористую массу светло-желтого цвета неоднородной окраски; легко распадается в порошок.

Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте при температуре не выше +10 °С.

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Основными средствами этой группы являются винбластин, винкристин, винорелбин, доцетаксел, иринотекан, паклитаксел, тенипозид, топотекан, этопозид и др.

Согласно классификации Д.А. Харкевича, противоопухолевые средства растительного происхождения могут быть представлены следующими группами:

1. Алкалоиды барвинка розового — винбластин, винкристин.

2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) — паклитаксел, доцетаксел.

3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного,- этопозид, тенипозид.

4. Алкалоиды безвременника великолепного — демекольцин (колхамин), колхицин.

Большинство алкалоидов являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, т.е. эффективны в определенных фазах клеточного цикла.

Алкалоиды можно разделить на две группы по точке приложения действия:

— действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны);

— ингибиторы топоизомераз (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан).

Винкаалкалоиды — структурно родственные вещества, в химической структуре которых присутствуют две полициклические единицы — виндолин и катарантин. К винкаалкалоидам относятся винбластин и винкристин — алкалоиды, выделенные из растения барвинок розовый (Vinca rosea L.), а также виндезин и винорелбин — полусинтетические производные винбластина. Винорелбин отличается по структуре от других алкалоидов барвинка наличием 8-членного кольца катарантина (вместо 9-членного). Противоопухолевое действие этих алкалоидов обусловлено влиянием на клетки в М-фазе клеточного цикла (фаза митоза).

При нормальном (правильном) течении митоза в стадии профазы начинается формирование ахроматинового веретена, которое завершается в стадии метафазы. К концу клеточного деления веретено распадается (митотическое веретено образуется при каждом делении эукариотической клетки и регулирует ориентацию и распределение хромосом в двух дочерних клетках). В построении нитей веретена деления (микротрубочек) участвует цитоплазматический глобулярный белок тубулин.

Тубулин представляет собой димерный белок, состоящий из двух сходных, но не идентичных субъединиц — альфа-тубулин и бета-тубулин. Обе субъединицы имеют молекулярную массу около 50кД каждая (53 кД и 55 кД) и несколько различаются по изоэлектрической точке. При определенных условиях, в зависимости от потребностей клетки димеры тубулина полимеризуются и образуют линейные цепочки, состоящие из чередующихся молекул альфа-тубулина и бета-тубулина (протофиламенты), из которых формируются микротрубочки.

Микротрубочки составляют основу митотического аппарата (митотическое веретено) в период деления клетки, а также являются важным компонентом цитоскелета клетки. Они необходимы для осуществления многих клеточных функций в интерфазе, в т.ч. для поддержания пространственной формы клеток, внутриклеточного транспорта органелл. В нейронах пучки микротрубочек участвуют в передаче нервных импульсов.

Каждая микротрубочка — это цилиндр с наружным диаметром около 24 нм и внутренним каналом около 15 нм в диаметре, длина микротрубочки — несколько микрон. Стенки построены из 13 протофиламентов, расположенных в виде спирали вокруг центральной полости. Микротрубочки представляют собой динамические полярные структуры с (+)- и (-)-концами. Как полимеризация, так и деполимеризация тубулина происходит на концах микротрубочек, при этом наибольшие изменения происходят на (+)-конце.

Антимитотическое действие винкаалкалоидов опосредовано преимущественно действием на микротрубочки: связываясь с молекулами тубулина микротрубочек (благодаря выраженному сродству), они препятствуют полимеризации этого белка, тормозят образование веретена деления (сборку микротрубочек) и останавливают митоз на стадии метафазы. Винкаалкалоиды могут также изменять метаболизм аминокислот, цАМФ , глютатиона, активность кальмодулинзависимой Ca 2+ транспортной АТФазы, клеточное дыхание, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.

Считают, что в механизме действия разных алкалоидов барвинка имеются некоторые отличия, что может быть обусловлено различиями в их химической структуре, взаимодействием с разными участками молекулы тубулина и различным взаимодействием с белками, ассоциированными с микротрубочками. Эти белки могут изменять характер взаимодействия алкалоидов с тубулином микротубул, что в результате также определяет некоторые нюансы в действии разных алкалоидов. Так, в условиях in vitro , винбластин, винкристин и винорелбин обладают примерно сходной активностью в отношении сборки тубулина в микротубулы, однако винорелбин не оказывает специфического действия в отношении индукции образования спиралей.

При экспериментальном сравнительном исследовании действия винбластина, винкристина и винорелбина на микротрубочки митотического веретена и микротрубочки аксонов у эмбрионов мышей на ранней стадии развития нейронов было показано, что винорелбин более избирательно действует на микротрубочки митотического веретена.

Природные винкаалкалоиды (винкристин, винбластин) применяют для лечения быстро пролиферирующих новообразований. Один из широко используемых винкаалкалоидов — винкристин применяют в основном в комбинированной химиотерапии острого лейкоза, лимфогранулематоза, а также других опухолевых заболеваний (вводят в/в 1 раз в неделю). Нейротоксическое действие винкристина может проявляться нарушением нервно-мышечной передачи, неврологическими осложнениями, в т.ч. парестезией, двигательными расстройствами, выпадением сухожильных рефлексов, возможен парез кишечника с возникновением запоров, вплоть до паралитического илеуса и др.

В отличие от винкристина, другой алкалоид барвинка — винбластин, является менее нейротоксичным лекарственным средством, но вызывает миелосупрессию, имеет выраженный раздражающий эффект с риском развития флебита, некроза (при экстравазальном попадании). Как и винкристин, винбластин применяется в комплексной терапии ряда опухолевых заболеваний, включая болезнь Ходжкина, лимфо- и ретикулосаркомы.

К алкалоидам безвременника великолепного (Colchicum Speciosum Stev.) семейства лилейных (Liliaceae) относятся демекольцин (колхамин) и близкий к нему по строению колхицин, содержащиеся в клубнелуковицах растения.

В средние века настой семян и клубней безвременника применяли в качестве средства от подагры, ревматизма, невралгии. В настоящее время демекольцин и колхицин применяются ограниченно.

Оба алкалоида обладают антимитотической активностью. Механизм действия колхицина обусловлен в первую очередь тем что, связываясь с тубулином, он приводит к дезагрегации митотического аппарата и вызывает т.н. К-митоз (колхициновый митоз) — клеточное деление нарушается на стадии метафазы и последующей анафазы, при этом хромосомы не могут разойтись к полюсам клетки, в результате образуются полиплоидные клетки. Колхицин широко используется в экспериментальных исследованиях в качестве мутагена, а также для получения полиплоидных форм растений.

Демекольцин, являющийся в 7–8 раз менее токсичным, чем колхицин, применяют в основном в качестве наружного средства (в виде мази) при опухолях кожи (ингибирует рост опухолевой ткани, при непосредственном контакте вызывает гибель опухолевых клеток). Колхицин используют для купирования и предупреждения приступов подагры. Колхицин, наряду с антимитотической активностью, обладает способностью препятствовать образованию амилоидных фибрилл и блокировать амилоидоз, оказывает урикозурическое действие, препятствует развитию воспалительного процесса (тормозит митотическое деление гранулоцитов и других подвижных клеток, уменьшает их миграцию к очагу воспаления). Назначают колхицин при подагре, главным образом, при неэффективности НПВС или противопоказаниях к ним.

К средствам, антимитотическая активность которых преимущественно обусловлена действием на микротрубочки клеток, относят, кроме винкаалкалоидов и алкалоидов безвременника великолепного, новую группу алкалоидов — таксаны.

Таксаны — химиотерапевтические средства, получившие широкое распространение в клинической практике в 1990-е гг.

Паклитаксел — первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, был выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), в 1971 г. была расшифрована его химическая структура (является дитерпеноидным таксаном). В настоящее время паклитаксел получают также полусинтетическим и синтетическим путем.

Доцетаксел, близкий к паклитакселу по структуре и механизму действия, получают путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata).

Таксаны относятся к классу препаратов, действующих на микротрубочки. В отличие от винкаалкалоидов, тормозящих образование митозного веретена, таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек. Таксаны нарушают функционирование клетки при митозе (М-фаза) и в интерфазе.

Образование чрезмерного количества микротрубочек и их стабилизация приводят к ингибированию динамической реорганизации сети микротрубочек, что в конечном итоге ведет к нарушению процесса формирования митотического веретена и ингибированию клеточного цикла в G2 и М-фазах. Изменение функционирования клетки в интерфазе, в т.ч. нарушение внутриклеточного транспорта, передачи трансмембранных сигналов и пр. также является следствием нарушения микротубулярной сети.

Читайте также:  Чем закапывать нос ребенку при заложенности носа

Паклитаксел и доцетаксел имеют сходный механизм действия. Однако различия в химической структуре определяют некоторые нюансы в механизме действия этих веществ, обнаруженные в эксперименте. Например, доцетаксел обладает более выраженным эффектом в отношении активирования полимеризации тубулина и торможения его деполимеризации (примерно в два раза). При действии на клетку паклитаксела характерны некоторые изменения в строении микротрубочек, не обнаруженные при действии доцетаксела. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что образовавшиеся в присутствии паклитаксела микротрубочки содержат только 12 протофиламентов (вместо 13 в норме) и имеют диаметр 22 нМ (в отличие от 24 в норме).

Кроме того, паклитаксел индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) во время митоза.

Механизмы действия разных препаратов, влияющих на микротрубочки, остаются до конца не понятыми, несмотря на большое количество накопленной информации. Установлено, что участки связывания с тубулином различны для природных винкаалкалоидов, винорелбина, колхицина, таксанов. Так, в экспериментальных исследованиях паклитаксела показано, что он преимущественно связывается с бета-субъединицей тубулина, при этом его способность связываться с микротрубочками выше, чем у димеров тубулина.

Таксаны эффективны при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легких, опухолях головы и шеи и др.

Подофиллотоксины. К противоопухолевым средствам растительного происхождения относят подофиллин (смесь природных веществ, выделяемая из корневищ с корнями подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum L.) семейства барбарисовых (Berberidaceae). Подофиллин содержит не менее 40% подофиллотоксина, альфа- и бета-пельтатины. Экстракт из корневищ подофилла издавна применялся в народной медицине как слабительное средств при хронических запорах, в качестве рвотного и противоглистного средства. В дальнейшем была обнаружена его цитостатическая активность, проявляющаяся блокадой митоза на стадии метафазы (по действию напоминает колхицин). Подофиллотоксин применяют местно при лечении папиллом и других новообразований кожи.

Эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид) — полусинтетические производные подофиллотоксина, по механизму действия относящиеся к ингибиторам топоизомераз.

Топоизомеразы — ферменты, непосредственно участвующие в процессе репликации ДНК . Эти ферменты меняют топологическое состояние ДНК : осуществляя кратковременные разрывы и воссоединения участков ДНК , они способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. При этом целостность цепей сохраняется.

Ингибиторы топоизомераз, связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и тем самым нарушают процесс репликации ДНК , тормозят клеточный цикл, задерживая пролиферацию клеток.

Ингибиторы топоизомераз оказывают фазоспецифичное цитотоксическое действие (в период S и G2 фазы клеточного цикла).

Этопозид и тенипозид являются ингибиторами топоизомеразы II.

Камптотецины — полусинтетические производные алкалоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника Camptotheca acuminata, представлены иринотеканом и топотеканом. В соответствии с механизмом действия они относятся к группе ингибиторов топоизомераз. В отличие от эпиподофиллотоксинов, камптотецины являются ингибиторами топоизомеразы I.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА — лекарственные средства, применяемые для лечения опухолей.

Известно ок. 50 лекарственных средств, способных уничтожать опухолевые клетки (цитотоксический эффект) или угнетать их пролиферативную активность (цитостатический эффект). В связи с этим П. с. разделяют на цитотоксические и цитостатические (антимитотические и кариокластические).

Однако П. с. не обладают высокой избирательностью действия и наряду с опухолевыми повреждают клетки нормальных пролиферирующих тканей (клетки лимфоидной ткани, костного мозга, жел.-киш. тракта, половых желез, кожи и др.).

Целенаправленный поиск П. с. начался с 40-х гг. 20 в. (см. Онкология; Опухоли, лекарственное лечение).

Для разработки и испытания П. с. используют разные модели (ферментные системы, культуры бактерий, эксплантаты опухолевых и нормальных тканей), но в основном отбор соединений осуществляют на экспериментальных опухолях (как правило, на различных штаммах перевиваемых опухолей мышей или крыс). Предпринимаются также попытки использовать животных с опухолями, вызванными онкогенными агентами, и животных со спонтанными опухолями. Четких корреляций в чувствительности к П. с. экспериментальных новообразований и опухолей человека не установлено. Поэтому вопрос о спектре противоопухолевой активности, т. е. вопрос о том, на какие опухоли отобранное П. с. будет действовать, окончательно решается только в клин, условиях.

Некоторые лекарственные средства, напр, бефунгин (см.) или неоцид, не обладают противоопухолевой активностью, но иногда применяются для симптоматической терапии онкол. больных с целью снижения диспептических явлений и улучшения общего состояния больного.

Клинико-фармакологическая характеристика основных противоопухолевых средств — см. таблицу.

Все имеющиеся П. с. делят на следующие группы.

1. Синтетические П. с.: а) алкилирующие агенты, б) антиметаболиты; в) прочие синтетические препараты.

2. Противоопухолевые средства природного происхождения: а) алкалоиды; б) антибиотики; в) ферменты; г) гормональные препараты.

Содержание

  • 1 Синтетические противоопухолевые средства
  • 2 Противоопухолевые средства природного происхождения
  • 3 Из дополнительных материалов
  • 4 Таблица. Клинико-фармакологическая характеристика основных противоопухолевых средств
  • 5 Таблица. Клинико-фармакологическая характеристика некоторых новых противоопухолевых средств

Синтетические противоопухолевые средства

Алкилирующие агенты представляют собой вещества, в молекуле которых содержатся хлорэтиламинные, этилениминные, эпоксидные группы или остатки метансульфоновой к-ты, и составляют наиболее обширную группу П. с. К ним относят также производные нитрозомочевины и некоторые другие препараты.

Биол. действие алкилирующих агентов обусловлено реакцией алкилирования, в результате к-рой происходит разрыв молекул ДНК или поперечное связывание между гуанильными группами. Кроме того, они способствуют инактивации ферментов, изменению структуры и функции клеточных мембран. Их цитотоксическое действие направлено прежде всего на клетки быстро пролиферирующих тканей.

Некоторые из алкилирующих агентов, напр, циклофосфан (см.), являются латентными и нуждаются в активации. Активация происходит внутриклеточно с участием микросомальных оксидаз преимущественно в печени, в меньшей степени в других тканях и в опухоли. Механизм биол, действия активированного циклофосфана такой же, как и у других алкилирующих агентов.

С целью создания новых, более совершенных препаратов в качестве носителя алкилирующих групп используют различные соединения. В эту работу большой вклад был внесен Л. Ф. Ларионовым, под руководством к-рого созданы на основе метаболитов такие противоопухолевые средства, как, напр., сарколизин (см.) и до пан (см.).

Большинство алкилирующих агентов хорошо всасывается в жел.-киш. тракте, однако в связи с сильным местнораздражающим действием многие из них вводят лишь внутривенно. Как правило, за одни сутки соединения метаболизируются и выводятся из организма. Через гематоэнцефалический барьер проникают такие алкилирующие агенты, как производные нитрозомочевины и нашу лап (см.).

Алкилирующие агенты оказывают побочное действие на жел.-киш. тракт (тошнота, рвота, появляющиеся в первые часы после введения препарата), на кроветворение (лейкопения и тромбоцитопения), реже возможно нейротоксическое действие, так, проспидин (см.) вызывает головокружение и парестезии. Для всех препаратов этой группы характерно более или менее выраженное иммунодепрессивное действие. Показаниями к применению хлорэтиламинов и этилениминов служат новообразования кроветворных органов; некоторые препараты назначают при опухолях молочной железы, яичника, яичка.

Антиметаболиты вступают в конкуренцию с метаболитами и приводят к нарушению жизнедеятельности опухолевых клеток. Наибольший интерес представляют: метотрексат (см.) — антагонист фолиевой к-ты, являющийся ее хим. аналогом; меркаптопурин (см.) — аналог пурина (см. Пуриновые основания); фторурацил (см.), фторафур (см.) и цитозар (см.) — аналоги пиримидина (см. Пиримидиновые основания).

Метотрексат образует с дигидрофолатредуктазой (КФ 1.5.1.3) прочный комплекс и тем самым блокирует восстановление дигидрофолиевой к-ты в ее тетрагидроформу и дальнейшее превращение в формид-тетрафолиевую к-ту (лейковорин, цитроворум-фактор) и другие метаболически активные производные фолиевой кислоты (см.), участвующие в синтезе пуринов, тимидина, метионина, серина и гистидина. К антифолиевым препаратам относится и ранее применявшийся аминоптерин. Особенность противоопухолевого действия других антиметаболитов, являющихся аналогами пуринов и пиримидинов, состоит в том, что они превращаются в аномальные биологически активные нуклеотиды, приводящие к нарушениям метаболизма. Фторафур представляет собой транспортную форму, обеспечивающую более длительную циркуляцию фторурацил а в крови.

Читайте также:  Неполная блокада правой ветви п гиса у ребенка

Противоопухолевые средства природного происхождения

Алкалоиды. В практику лечения онкологических больных вошли колхамин (см.), производные подофил-липа (см.), винкристин (см.) и винбластин (см.). Два последних мало отличаются по хим. структуре, имеют сходный механизм действия, но различный спектр противоопухолевой активности и дают разные побочные эффекты. Противоопухолевые алкалоиды относятся к митотическим ядам; они денатурируют тубулин — белок микротрубочек веретена, что приводит к блоку митоза клеток на стадии метафазы. Пролиферирующие ткани чувствительны к этим препаратам.

Противоопухолевые антибиотики подавляют синтез нуклеиновых к-т, действуя на уровне ДНК-матрицы. Так, дактиномицин (см. Актиномицины), оливомицин (см.) и антрациклиновые антибиотики (см.) образуют с ДНК комплексы, препятствующие продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы, а брунеомицин (см.) и блеомицин вызывают одиночные разрывы ДНК.

Ферменты. Поиск ферментов, обладающих действием на опухолевую клетку, привел к созданию препарата краснитина, представляющего собой фермент L-аспарагиназу (см.). Он применяется при остром лимфобластном лейкозе. Клетки отдельных опухолей не синтезируют аспарагина и используют аспарагин, имеющийся в крови и лимфе. При введении краснитина происходит разрушение аспарагина, и клетки, нуждающиеся в нем, погибают. Установлено, однако, что при этом и некоторые нормальные клетки, напр, лимфоциты, не могут синтезировать аспарагин.

Гормональные препараты, их синтетические аналоги, а также антигормональные средства широко используются в онкол. практике при гормонально-зависимых опухолях. Применять гормоны при раке предстательной железы впервые предложил в 1941 г. Ч. Хаггинс с сотр. Для гормонотерапии злокачественных опухолей применяют эстрогены (см.), гестагены (см. Прогестины), андрогены (см.) и кортикостероиды (см.). Из антигормонов (см.) используют синтетические препараты хлодитан, обладающий свойством снижать уровень кортикостероидов, и тамоксифен, оказывающий антиэстрогенное действие.

Стероидные гормоны образуют комплексы с белковыми молекулами (рецепторами), связываются с хроматином и нарушают синтез нуклеиновых к-т в клетках-мишенях (клетках, чувствительных к данному гормону) и в определенных дозах угнетают пролиферативные процессы в молочной железе (андрогены, эстрогены), предстательной железе (эстрогены), кроветворных органах (кортикостероиды), эндометрии (гестагены).

Общими противопоказаниями для противоопухолевых средств (кроме гормонов) являются: лейкопения (меньше 3000 лейкоцитов в 1 мкл крови), тромбоцитопения (меньше 100 000 тромбоцитов в 1 мкл крови), резкое истощение, терминальная стадия болезни, тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, печени, почек, нервной системы, беременность.

Из дополнительных материалов

В последние годы в номенклатуру лекарственных средств включен ряд новых противоопухолевых препаратов, относящихся к алкилирую-щим агентам и другим синтетическим препаратам, а также к гормонам и антигормонам. Клинико-фармакологическая характеристика нек-рых новых противоопухолевых препаратов приведена в таблице.

Алкилирующие агенты продолжают широко использоваться в химиотерапии опухолей. За последнее время в клиническую практику внедрены гексафосфамид, дипин, пафенцил, тиодипин, фосфемид, фотрин, цисплатин.

Гексафосфамид обладает противо-лейкозной активностью, в максимально переносимых дозах подавляет гемопоэз с преимущественным влиянием на гранулоцитопоэз. Положительным свойством этого препарата является его эффективность при развитии резистентности к миелосану и миелобромолу.

Цисплатин — первый представитель нового класса противоопухолевых препаратов, являющихся комплексными соединениями платины. Препарат частично связывается с белками сыворотки крови, выделяется с мочой и желчью. Цисплатин применяют чаще в комбинации с другими противоопухолевыми средствами: с винбластином, блеоми-цином и др. при злокачественных опухолях яичка; с адриамицином, хлор-бутином, фторурацилом и др. при раке яичников; с блеомицином, метотрексатом, фторурацилом при плоскоклеточном раке головы и шеи; с адриамицином, циклофосфаном, фторурацилом и др. при раке мочевого пузыря, предстательной железы, раке шейки матки, а также ней-робластоме и остеогенной саркоме у детей. Продолжается изучение активности цисплатина при раке тела матки, раке щитовидной железы, меланоме и нек-рых других опухолях. Использование цисплатина расширило возможности химиотерапии опухолей (см.). Так, применение препарата при злокачественных опухолях яичка позволяет добиться полной регрессии опухоли примерно у 70% больных, при других указанных выше опухолях — обеспечивает частичную регрессию у половины больных.

Цисплатин обладает рядом побочных действий. У большинства больных наблюдаются тошнота и рвота; примерно у V3 больных отмечается нарушение функции почек. У отдельных больных в результате потери солей при многократной рвоте и форсированном диурезе могут возникать нарушения электролитного баланса, в т. ч. гипокальциемия и гипомагниемия. Примерно у 1/3 больных происходит угнетение костномозгового кроветворения. В нек-рых случаях может наблюдаться ототок-сическое действие препарата. Описаны аллергические реакции в виде бронхоспазма, гиперемии кожи, сыпи. При возникновении этих реакций препарат отменяют, назначают антигистаминные препараты и кортикостероиды. В случае нарушения электролитного баланса необходимо введение соответствующих солей.

Применение цисплатина противопоказано больным с нарушенной функцией почек и при повышенной чувствительности к платине.

Синтетические препараты. В практику лечения онкологических больных внедрены дибунол, спиробро-мин, фопурин и цитембена.

Дибунол обладает свойствами антиоксиданта, ингибирует свободнорадикальные реакции, тормозит синтез РНК.

Спиробромин угнетает синтез ДНК, задерживает клетки в фазе синтеза и в пострепликативном периоде, вызывает снижение митотического индекса опухолевых клеток и появление хромосомных аберраций. Радионуклидное исследование фармакокинетики препарата показало, что через 5—15 мин. после внутривенного введения он аккумулируется в тканях. Наиболее значительное его накопление отмечается в почках, трахее, гипофизе, бронхах, гортани и костном мозге. Через 3 часа после введения св. 80% введенной дозы удаляется через почки. Спироб-ромин можно применять в сочетании с лучевой терапией и оперативным лечением. При острых лейкозах спи-робромин назначают вместе с цик-лофосфаном, карминомицином, винк-ристином и некоторыми другими противоопухолевыми средствами. Исследование противоопухолевой активности спиробромина продолжается.

Фопурин обладает алкилирующим и антиметаболитным механизмами действия. Побочное влияние препарата на кроветворение отмечается, как правило, только при передозировке, более характерны нейроток-сические, кардиоваскулярные и аллергические реакции.

Цитембена показан гл. обр. при раке шейки и тела матки. Отмечена чувствительность к препарату сарком мягких тканей, метастазов рака молочной железы в кости, базалиом. В отличие от других цитостатиков для препарата не характерно выраженное угнетающее действие на кроветворение.

Гормоны и антигормоны. В последние годы в онкологической практике нашли применение гормональные препараты гестоноронкапроат, полиэстрадиол-фосфат и пролотестон. Большой интерес привлекли к себе антигормоны, а тамоксифен, относящийся к этой группе, получил всеобщее признание.

Гестоноронкапроат применяется при раке тела матки, раке молочной железы и аденоме предстательной железы.

Полиэстрадиол-фосфат — полиме-ризованный, растворимый в воде препарат эстраднола фосфата. Обладает сильным и продолжительным эстрогенным действием. Применяют при раке и аденоме предстательной железы, а также при климактерических расстройствах и аменорее.

Пролотестон — раствор в масле смеси 2-а-метилдигидротестостерона и его эфиров — пропионового, капронового и энантового (в соотношении 1:2:4:7). Показан к применению при раке молочной железы.

Тамоксифен обладает антиэстро-генным действием, к-рое осуществляется посредством связывания эстрогенных рецепторов в клетках-мишенях, в результате чего затрудняется проникновение эстрогенного гормона в клетку. Основным показанием к применению тамоксифена является рак молочной железы. При лечении тамоксифеном больных раком молочной железы, находящихся в менопаузе, благоприятные результаты получены почти в половине случаев; длительность ремиссий составляет в среднем 2 года. Из метастазов более чувствительны к препарату очаги, локализующиеся в мягких тканях и костях. Имеются сообщения об эффективности тамоксифена у 1/3 больных, находящихся в пре-менопаузе, преимущественно при опухолях, имеющих эстрогенные рецепторы. У больных, находящихся в менопаузе, применение комбинированной терапии (напр., по схеме циклофосфан + метотрексат + фтор-урацил) более эффективно в сочетании с тамоксифеном. Имеются отдельные сообщения об эффективности тамоксифена при раке тела матки, меланоме, раке почки, раке предстательной железы.

В целом большинство больных хорошо переносят тамоксифен. У нек-рых больных при приеме тамоксифена наблюдаются побочные реакции. Возможны тошнота, приливы, иногда маточные кровотечения, отеки, гиперкальциемия. Описано усиление болей в очагах поражения, особенно в области метастазов в кости, в течение первых 10 дней приема препарата (феномен «вспыхивания») .

Таблица. Клинико-фармакологическая характеристика основных противоопухолевых средств

Название средства (русское и латинское) и основные синонимы

Ссылка на основную публикацию
Противогельминтные средства для человека
Существует мнение, что причиной практически всех видов заболеваний, в том числе онкологических является наличие паразитов в организме человека. Так это...
Простреливает в области сердца
Боль в грудной клетке — симптом многих заболеваний, далеко не всегда связанных с сердцем. От трети до половины случаев боли...
Простуда долго не проходит причины
Разбитое состояние, постоянное недомогание, головная боль, резь в глазах, не проходящий кашель, насморк? Вероятнее всего, это простуда – заболевание, не...
Противогрибковые пластыри
Онихомикоз поражает людей любого возраста. Однако, справиться с ним намного проще, если диагностировать и начать лечение на раннем этапе формирования...
Adblock detector